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Actuellement le diagnostic de la maladie de parkinson est basé sur la détection et la quantification des corps de Lewy, qui sont des protéines insolubles agrégées sous forme de fibrilles composés essentiellement d’alpha-synucléine. Ces corps de Lewy sont principalement retrouvés aux endroits où les neurones sont morts, ce qui a amené à la conclusion que les corps de Lewy avaient un lien avec la mort neuronale. Cependant cette relation n’a pas pu être démontrée. De plus, les corps de Lewy sont aussi présents en quantité croissante avec l’âge chez des patients non parkinsoniens, et leur nombre n’est corrélé ni à la mort cellulaire, ni à la sévérité des symptomes.

Cette équipe de chercheurs a mis en évidence que l’alpha-synucléine (composant principal des corps de Lewy) s’accumulait sous forme de petits dépôts insolubles au niveau présynaptique dans l’aire corticale et le tronc cérébral des patients parkinsoniens (90% de l’alpha-synucléine serait sous cette forme). Associé à cela, les extrémités des épines dendritiques sont rétractées alors que les présynapses sont relativement conservées, ce qui est un signe de déficit en neurotransmetteur. Cependant, ces agrégats sont si petits qu’avec les techniques d’immunohistochimie classiques il est impossible de faire la différence avec les niveaux physiologiques d’alpha-synucléine. Mais les agrégats contiennent de l’alpha-synucléine phosphorylée (ce qui n’est pas le cas dans la situation physiologique), donc en utilisant des anticorps spécifiquement dirigés contre le site de phosphorylation il est possible de les détecter. Il a également été montré qu’au niveau des synapses, l’alpha-synucléine s’organisait en oligomères : les protofibrilles s’organisent en anneaux qui forment ensuite des chaines ou des anneaux plus grands. Sous cette forme, les protofibrilles ont plus tendance à se fixer aux membranes que l’alpha-synucléine seule. Ils peuvent ensuite former des structures semblables à des pores et causer une perméabilité de la membrane. La cytotoxicité est concentration dépendante, et entraine entre autres une augmentation des concentrations de calcium libre et des espèces réactives de l’oxygène, ainsi qu’un dysfonctionnement des mitochondries (diminuant la production d’ATP). Cette formation d’oligomères explique donc la mort cellulaire, bien que celle-ci ne semble pas être la cause de la neurodégénération dans la maladie de Parkinson. Cependant, les différentes recherches ont montré que les agrégats d’alpha-synucléine étaient clairement reliés à la neurodégénérescence : ils pourraient interférer avec la libération des neurotransmetteurs.

Cette découverte met en évidence le fait que la neurodégénérescence serait due à ce dépôt d’alpha-synucléine et non pas à une mort des neurones. De ce fait, de nouvelles perspectives en matière de traitement sont désormais ouvertes, notamment sur la régénération synaptique.

Source : Walter J. Schulz-Schaeffer. The synaptic pathology of α-synuclein aggregation in dementia with Lewy bodies, Parkinson’s disease and Parkinson’s disease dementia. Acta Neuropathol. 2010 August; 120(2): 131–143