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SNCA C’est l’association la plus connue entre un locus et la maladie de Parkinson. Après avoir découvert ce gène, il a été montré que l’alpha-synucleine, codée par SNCA, était un des composants principaux des corps de Lewy. Peu après, d’autres chercheurs ont mis en évidence l’association entre la variabilité génétique de SNCA et le risque d’apparition de la maladie de Parkinson.

De nombreuses autres études ont ensuite confirmé la corrélation entre le risque de survenue de maladie de Parkinson et la présence d’un allèle REP plus long (à cause de la répétition d’un dinucléotide). Cet allèle serait associé à une expression augmentée de SNCA, c'est-à-dire une augmentation de la synthèse d’alpha-synucleine sauvage. Les mutations multiplicatrices (duplication et triplication) ont un effet dose-dépendant sur la sévérité de la maladie. Les triplications, qui doublent le nombre de copies de SNCA, entrainent un début de Parkinson entre 40 et 50 ans (Parkinson précoce). Les duplications, qui augmentent le nombre de copies de 50%, entrainent un début de maladie entre 50 et 70 ans (Parkinson tardif).

D’autres études ont démontré l’association entre d’autres parties de SNCA et le risque d’apparition de la maladie, ce qui suggère que l’étude de l’allèle REP seul n’est pas suffisante.

MAPT Ce gène code pour la protéine Tau associée aux microtubules, qui possède 6 isoformes cérébrales et est un composant majeur des enchevêtrements neurofibrillaires qui caractérisent la maladie d’Alzheimer. Dans ces lésions, Tau est présente sous forme de filaments hyperphosphorylés insolubles. Ces dépôts sont aussi présents dans d’autres maladies neurodégénératives. Le rôle de MAPT a d’abord été mis en évidence dans la Paralysie Supranucléaire Progressive, puis confirmée dans les autres maladies neurodégénératives, notamment la maladie de Parkinson.

La structure du locus MAPT est particulière. Ce gène est le résultat d’une inversion génomique commune dans la population causasienne, qui a pour conséquence d’inhiber la recombinaison entre les fragments de gènes. Ceci résulte en 2 groupes d’haplotypes dans la population caucasienne : H1 et H2. De nombreuses études ont montré que l’haplotype H1 était associé à la maladie de Parkinson et en augmentait le risque de survenue (x 1,3). Ces allèles facteurs de risque entrainent une augmentation de l’expression de MAPT. Une autre étude a montré que l’isoforme synthétisée après épissage de l’exon 10, et qui se fixe à 4 microtubules, était surexprimée dans le cerveau de patients parkinsoniens.

Cependant, la relation entre Tau et la maladie de Parkinson reste floue. Néanmoins, la quantité de données sur le sujet continue d’augmenter et pourrait permettre de nouvelles découvertes.

Glucocérébrosidase C’est une enzyme lysosomale qui hydrolyse la liaison beta-glucosidique de la glucosylcéramide, un sphingolipide présent dans la membrane plasmique des cellules de mammifère, formant ainsi glucose et céramide. Elle est codée par le gène GBA. Il existe un pseudogène, qui possède plus de 96% d’homologie avec GBA, situé quelques kilobases en aval et non fonctionnel. Les différences entre les 2 gènes sont dues à plusieurs insertions et délétions sur le pseudogène par rapport à GBA.

Des mutations sur GBA sont déjà connues pour entrainer la maladie de Gaucher suite à une perte de fonction de la glucocérébrosidase, et 20% de ces mutations sont dues à des recombinaisons ou des conversions avec le pseudogène. De nombreuses études ont démontré la relation entre des mutations sur GBA et la maladie de Parkinson, en étudiant différentes populations (variations dans l’âge, le début précoce ou tardif, l’origine ethnique). Il en résulte que ces mutations sont clairement des facteurs de risque pour la maladie de Parkinson, et plus particulièrement le Parkinson précoce, bien que les mécanismes ne soient pas encore bien connus.

Lrrk2 Une mutation simple sur ce gène, appelée G2019S, est une cause commune de maladie de Parkinson dans les populations causasiennes, plus particulièrement chez les personnes d’origine portugaise (8%), juive Ashkénaze (21%) et Nord-africaine (41%). Une variante de cette mutation, G2385R, a été reconnue comme facteur de risque chez les populations asiatiques (environ 10%).

OMI / HTRA2 Des variantes de ce gène ont été récemment associées avec une augmentation du risque de survenue de la maladie de Parkinson. Il code une sérine-protéase à activité pro-apoptotique avec ciblage mitochondrial. De nombreuses parutions démontrent le rôle de OMI / HTRA2 dans la neurodégénération, notamment dans la maladie d’Alzheimer. Dans le cas de la maladie de Parkinson, les mutations précises pouvant être responsables d’une augmentation du risque de survenue de la maladie n’ont pas encore été trouvées, mais l’implication de ce gène dans les maladies neurodégénératives reste très probable.

PARK2 La mutation de ce gène a été la deuxième cause de parkinsonisme identifiée. On a montré qu’elle causait une forme juvénile autosomale récessive. En général, les mutations pathogènes sont des variantes non fonctionnelles entrainant des perturbations de la structure génomique de la région codante du gène ou l’interruption précoce du transcrit. Des mutations non-sens ont aussi été identifiées. Les mutations hétérozygotes en tant que facteurs de risque pour le Parkinson tardif sont davantage controversées. Des études ont été menées sur des familles comprenant des patients atteints de Parkinson juvénile et des patients atteints de Parkinson tardif. Des mutations sur PARK2 homozygotes ou hétérozygotes multiples ont été mises en évidence chez les jeunes patients, et des mutations simples chez les patients à Parkinson tardif. Cependant ces études ont été critiquées pour leur biais causé par un nombre trop important de membres de la même famille atteints. D’autres études ont tenté d’établir cette relation, mais pour l’instant le nombre de cas étudiés est trop faible pour obtenir des résultats significatifs et pouvoir conclure à un rôle de ces mutations.

Etudes d’association sur le génome entier Deux études ont été publiées concernant la maladie de Parkinson. Le but de ces études est de faire un large screening afin de déterminer des gènes et mutations qui pourraient être des facteurs de risque de la maladie. Cependant, la réussite de ces études a été limitée par la taille réduite de l’échantillon étudié, qui a fait que les gènes SNCA et MAPT par exemple ne sont pas ressortis comme facteurs de risque. Cependant, l’intérêt et l’investissement dans cette technologie sont croissants et il est probable que de nombreux laboratoires se lancent dans des études d’association sur le génome entier dans les années à venir. Toutefois, un des avantages de ce type d’études serait que, de par le grand nombre de sujets nécessaires, elles requièrent une collaboration inter-laboratoire, ce qui est une bonne chose pour la recherche. L’étape suivant ces découvertes est l’identification des mécanismes pathologiques qui font de ces mutations des facteurs de risque.

La génétique est donc un axe de recherche majeur de la maladie de Parkinson pour les prochaines années, et les découvertes réalisées à ce jour montrent que l’exploration est loin d’être terminée.

Source : Jose Miguel Bras a,b, Andrew Singleton. Genetic susceptibility in Parkinson's disease (Review). Biochimica et Biophysica Acta, 1792 (2009) 597–603